5300万美元！著名华人学者卢冠达教授携「基因电路」，开发更智能的细胞和基因疗法丨医麦黑科技

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2018年3月2日/医麦客 eMedClub/--在生物技术实验室中，编排电路并不常见，尤其是开发癌症细胞疗法的实验室。但是在华人学者卢冠达(Tim Lu，麻省理工学院MIT教授)博士看来，生物学通路与电路在框架上却有着异曲同工之妙。在去医学院学习之前，他就已经取得了电子工程和计算机科学的学位，跨界的经历让其对合成生物学有着极深的理解，他想要利用这种新兴技术让细胞疗法变得更为智能。当然这里所说的编排电路并不是传统的用硅来制造电子电路，而是用DNA构建基因电路。

卢冠达博士(Timothy Lu)，曾被《MIT科技评论》评选为“35岁以下创新者”(图片来源MIT)

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视频来源 iBiology

卢冠达博士讲述合成生物学

研究的最终目标是为了设计出能够检测疾病严重程度并释放特定剂量药物的细胞，在实验室花费了十多年时间开发这些“基因电路”后，2016年末，卢冠达博士和同样来自MIT的合成生物学家Jim Collins(合成生物学先驱-卢冠达的导师)、Phillip Lee以及波士顿大学的Wilson Wong共同创办了一家名为Senti Biosciences的生物技术公司。

从左至右：Timothy Lu、Jim Collins、Phillip Lee以及Wilson Wong(图片来源Senti)

近日，该公司宣布他们已经筹集了5300万美元的A轮融资，用于开发针对癌症和自身免疫性疾病的细胞疗法。

众所周知，通过基因工程改造患者自身的免疫细胞，使其能够更好的对抗癌症已经不再是科幻小说。目前，这种技术已经成为了去年商业化的两款CAR-T细胞产品(Novartis：Kymriah、Kite：Yescarta)的基础，另外加上美国首款基因疗法的批准(Spark：Luxturna)，投资者已经开始将细胞和基因疗法视为能够与小分子和生物药物相竞争的第三类药物了。

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但不容忽视的是，这类突破性的疗法在有效性和安全性方面仍然存在局限。包括：如果扩展到不同的疾病中，使其具有更广泛的适应性；如何在增加治疗靶向性的同时降低脱靶事件；以及如何在提高治疗精确度的同时限制毒副作用等。

而这一切，在卢博士看来，都能够通过“基因电路”来解决：其可以设计为吸引由自身免疫性疾病引起的炎症细胞，然后释放与炎症程度成比例的抗炎药物，而不是给予人体阻断全身炎症的药物。卢博士表示：“如果我们要让细胞疗法和基因治疗掀起下一个医药浪潮，这些功能将非常重要。”

合成生物学技术平台(图片来源 Senti)

举例来说，两种已经商业化的CAR-T细胞免疫疗法是通过识别癌细胞表面上的单个蛋白质(称为CD19)以靶向肿瘤，而正在开发中的多数CAR-T疗法也多数针对单一蛋白质。但是，这些蛋白质通常不单单存在于癌细胞上，正常细胞上也有少量存在，因此造成了令人不安的毒性问题。

基因电路(图片来源 Cell)

2017年11月，由卢博士所领导的研究小组在权威学术期刊《Cell》上发表了一项研究，表明其设计的“基因电路”能够触发T细胞发现并杀死小鼠癌细胞，而且同时能够使健康细胞存活(Cell 2017，DOI：10.1016 / j.cell.2017.09.049)。

基于数字逻辑中“与门”的概念(只有当事件A和事件B同时发生时，才会启动下一步)。该研究团队设计了一整套病毒递送的基因表达体系。这套体系里的基因表达启动子能与癌细胞特异蛋白相结合，并且只有两种启动子同时被激活后，整个基因表达体系才能运作。显然，这对癌细胞来说，无疑是致命的。一旦处于激活状态，整个体系就会产生具有免疫原性的细胞表面蛋白、细胞因子、趋化因子、以及检查点抑制剂抗体共同围堵癌细胞。

相比较于未处理组以及只表达表面抗原(STE)的对照组，基因电路(SCIP)有效减轻了小鼠肿瘤负担(图片来源 Cell)

在体外实验中，研究人员发现“基因电路”能有效地让免疫系统发现并攻击卵巢癌细胞，而且不会影响其他非致癌性的卵巢细胞。随后，在接种有人类卵巢癌的小鼠模型中，研究人员观察到，这一“基因电路”同样能在不伤及正常细胞的情况下杀死癌细胞，而且对于其他癌症也有应用价值。

最终，在这项工作的基础上，Senti公司创建了一个只有在癌细胞中发现两种蛋白质时，才能激活CAR-T细胞或类似的细胞疗法的基因电路。

对此，卢博士表示，即使是简单地增加复杂性，例如在触发细胞活性之前识别两种或三种抗原，也会产生非常大的临床影响。”

虽然理论上，“基因电路”有着强大的应用潜力，但与电气或机械系统的物理学相比，他们的基础科学仍在研究中。而且电气或机械系统是模块化的，所以可以采用一个组件，将它与另一个组件组装起来，并且它们可以很好地协作。不必担心任何奇怪的相互影响，但是生物学并非如此。

另外，Senti并不是唯一一家致力于开发“基因电路”的公司。2013年，卢博士和Collins共同创立了另一家名为Synlogic的公司，该公司专注于益生箘基因改造。

关节炎药物Humira的制造商AbbVie是Synlogic的大型制药合作伙伴之一，其中Humira是一种阻断炎症蛋白(肿瘤坏死因子TNF)的抗体。理论上，工程微生物可以持续释放药物如Humira这样的药物，以响应体内的TNF水平。

但相比较于微生物，人类细胞在寻找炎症的特定部位时可能更具优势。值得注意的是，最近，Senti公司获得了一项联邦资助，用于开发允许人类细胞感应TNF等炎症信号，并在局部释放抗TNF药物的“基因电路”。

目前，Senti公司有20名员工。卢博士表示，A轮资金将帮助公司实现双倍增长，并通过临床前研究推动多个候选药物。在此，我们也期待这家合成生物学新锐的创新平台能够推动下一代基因和细胞疗法的治疗潜力，在不久的将来为广大患者带来更具临床效益的治疗方案。

参考出处：

https://www.sentibio.com/

https://cen.acs.org/articles/96/web/2018/02/Senti-launches-improve-cell-therapies-with-synthetic-gene-circuits.html

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.09.049

http://news.mit.edu/2017/gene-circuit-switches-inside-cancer-cells-triggers-immune-attack-1019

https://www.synlogictx.com/

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